Najstarsza wzmianka o miejscowości Syedlecz pochodzi z 1448 r. Nazwa odnosi się do staropolskiego zdrobnienia rzeczownika „siodło”, który oznaczał wieś, siedzibę. Do pierwszych właścicieli należał Daniel Gniewosz herbu Rawicz, który od nazwy miejscowości przyjąć nazwisko Siedlecki. To on w 1503 r. założył wieś Nova Siedlcza.
Na dalszy rozwój i ukształtowanie przestrzenne Siedlec największy wpływ miały lokacja miasta na prawie magdeburskim w 1547 r. przez króla Zygmunta I Starego oraz włączenie okolicznych wsi w jego granice administracyjne. Liczne pożary w XVI i XVII w., najazd Tatarów w 1650 r. i potop szwedzki zniszczyły rodzące się miasto, które w tym czasie stanowiło niewielki ośrodek handlowy przy drodze do Brześcia.
Po ślubie Joanny z Olędzkich, córki ówczesnych właścicieli Siedlec, z wojewodą wołyńskim księciem Michałem Czartoryskim, Siedlce znalazły się w rękach tego możnego rodu. Dzięki ich staraniom miasto otrzymało szereg przywilejów i ulg podatkowych, co pobudziło gospodarkę. W 1. połowie XVIII w. z fundacji Izabeli i Kazimierza Czartoryskich wybudowano barokowy kościół św. Stanisława oraz rezydencję magnacką.
Prawdziwie złoty wiek w historii miasta przypadł na czas, kiedy objęła je we władanie Aleksandra z Czartoryskich Ogińska, żona hetmana wielkiego litewskiego Michała Kazimierza Ogińskiego. W latach 1775–1798 doprowadziła Siedlce do niebywałego rozkwitu urbanistycznego, gospodarczego i kulturalnego, a pozostawione przez nią budowle do dziś stanowią najświetniejsze zabytki architektury. Na jej zlecenie przebudowano pałac i kościół, wzniesiono również ratusz oraz szereg innych obiektów. Powstał oryginalny układ urbanistyczny o przestrzeni otwartej, którego oś wyznacza zespół budowli: kościół, ratusz, budynek miar i wag oraz domy zajezdne. Jej zasługą było także utworzenie pięknego założenia ogrodowego w stylu sentymentalnym, które na jej pamiątkę zwane jest Aleksandrią.
Po śmierci Ogińskiej w 1798 r. miasto przeszło w ręce puławskiej linii rodu Czartoryskich. Kilka lat później książę Adam Czartoryski zamienił je z rządem austriackim na dobra na Lubelszczyźnie. Siedlce stały się miastem rządowym, które w trakcie zaborów niejednokrotnie zapisało się na kartach ruchu narodowo-wyzwoleńczego. Warto wspomnieć o bitwie pod pobliskimi Iganiami czy próbie rozszerzenia powstania krakowskiego przez Pantaleona Potockiego. Ruch rewolucyjny w Siedlcach załamał się dopiero po największym w Królestwie Polskim pogromie Żydów, przeprowadzonym przez carską Ochranę w 1906 r.
Mimo trudności narodowych, wiek XIX był dla Siedlec czasem dynamicznego rozwoju. Przez cały okres zaborów miasto funkcjonowało jako ośrodek administracyjny, dzięki czemu powstały wówczas liczne obiekty użyteczności publicznej, nierzadko według projektów najwybitniejszych architektów epoki. Dla przykładu, plany tutejszego więzienia przygotował Henryk Marconi, a budynek poczty i gimnazjum gubernialnego to dzieła Antonio Corazziego. Świadectwem rozwoju życia gospodarczego i handlu są siedziba Towarzystwa Kredytowego Ziemskiego oraz zabytkowa hala targowa. Do ożywienia Siedlec przyczyniło się również wybrukowanie traktu drogowego Warszawa – Brześć (1818–1820) oraz wybudowanie kolei warszawsko-terespolskiej.
W dwudziestoleciu międzywojennym miasto stało się ważnym węzłem komunikacyjnym oraz podlaskim centrum administracyjnym, rzemieślniczym i kulturalnym. Prężnie rozwijał się tu handel. Siedlce były też ośrodkiem oświatowym oraz społeczno-politycznym regionu. Istotną rolę w jego rozwoju pełnili Żydzi, którzy w przededniu II wojny światowej stanowili 37% mieszkańców. Większość z nich straciła życie w 1942 r. w obozie zagłady w pobliskiej Treblince.
Po zakończeniu wojny, w czasie której miasto zostało zniszczone w 50%, Siedlce bardzo długo odbudowywały się ze zniszczeń. Zauważalny przełom w dziejach miasta przypada dopiero na początek lat 70. XX w. W 1969 r. otwarto Wyższą Szkołę Nauczycielską (od 2010 r. Uniwersytet Przyrodniczo-Humanistyczny), rok później powstały zakłady przemysłu ciężkiego, elektromaszynowego, dziewiarskiego i przetwórstwa owocowo-warzywnego.
W 1975 r. miasto stało się stolicą województwa siedleckiego, zniesionego reformą administracyjną z 1999 r. Od tego czasu Siedlce są miastem na prawach powiatu w województwie mazowieckim. W tym samym czasie swą działalność rozpoczęła Wyższa Szkoła Finansów i Zarządzania (obecnie Collegium Mazovia Innowacyjna Szkoła Wyższa). Rok 1999 zapisał się w historii miasta przede wszystkim jako data wizyty apostolskiej Ojca Świętego Jana Pawła II.
Dziś niemal 80-tysięczne Siedlce, o wielowiekowej, bogatej
przeszłości, to miasto nastawione na dynamiczny, ale i zrównoważony
rozwój, otwarte na rodziny i ludzi młodych. Dzięki położeniu na
jednym z najważniejszych szlaków komunikacyjnych Europy ma ono
doskonałe warunki do rozwoju gospodarki. Obecnie działa tu ponad 8
tys. przedsiębiorstw. Inwestorów, w tym zagranicznych, przyciąga
Specjalna Strefa Ekonomiczna.
